华山医院姜昊文教授团队发表文章揭示膀胱癌免疫抑制微环境新机制

近日，复旦大学附属华山医院泌尿外科姜昊文教授研究团队以原创研究（Original Article）的形式在Cell系列期刊美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）会刊《分子治疗》（Molecular Therapy，中科院一区，即时IF12.09）上发表了一项历时3年的研究成果，证实了外泌体衍生环状RNA（circRNA）能够促进膀胱癌恶性表型和CD8+T细胞耗竭，并阐明了其在肿瘤微环境中的具体作用机制。该项研究由复旦大学附属华山医院泌尿外科（复旦大学泌尿外科研究所）团队独立完成，姜昊文教授为论文的通讯作者，华山医院外科基地住院规培医师杨宸博士为论文的第一作者。

过往的研究证实肿瘤细胞可以通过外泌体调节肿瘤免疫微环境，但是氧化平衡稳态在这之中的作用及具体分子调控机制尚不明确。本项研究发现，circTRPS1是膀胱肿瘤和尿液/血清来源外泌体中上调最显著的circRNA之一。本研究通过高通量测序鉴定出circTRPS1在膀胱癌中高表达，证实 circTRPS1能够促进膀胱癌的增殖侵袭等恶性表型。团队通过代谢组学及全转录组测序进一步研究发现，circTRPS1主要通过介导谷氨酰胺酶1（GLS1）促进膀胱癌细胞内谷氨酰胺代谢。当谷氨酰胺代谢通路遭受抑制后，会降低细胞内谷胱甘肽的含量及抑制三羧酸循环，从而分别抑制肿瘤细胞的氧化平衡稳态及能量代谢。

文章在阐释circTRPS1/GLS1/谷氨酰胺代谢通路在膀胱癌细胞中作用机制的基础上，明确了其能够通过外泌体促进膀胱癌免疫微环境中CD8+T细胞的耗竭，这一二元调控模式不仅揭示了外泌体在膀胱癌中的复杂调控模式对于肿瘤细胞和免疫细胞的差异化影响，而且为后续基于外泌体的膀胱癌诊断治疗提供新的靶点和研究思路。 

姜昊文教授团队长期致力于泌尿系肿瘤的临床新技术研发与转化研究。近3年来以原代细胞技术建立泌尿系肿瘤细胞库，在膀胱癌恶性表型与进展以及冷冻消融调控肿瘤免疫微环境方面做了系列研究，以唯一成果单位发表相关论文16篇（中科院1区，IF>10论文2篇），包括Molecular Therapy, 2022; J Exp Clin Cancer Res, 2021; Frontiers in Immunology, 2022; Annals of Surgical Oncology, 2021; Cell Death & Disease, 2021; Molecular Therapy: NA, 2020; Cancer Science, 2019和中华泌尿外科杂志, 2021等。